다파글리플로진 합성 공정 최적화: 마이크로채널 연속 흐름 방식을 통해 90% 이상의 조제품 순도를 갖는 분 단위 규모 반응 가능

이 화합물의 합성 공정은 오랫동안 제약 업계의 주요 관심사였습니다. 기존의 합성 경로에서는 핵심 중간체의 커플링이 주로 그리냐르 시약법 또는 n-부틸리튬법을 통해 이루어집니다. 조 생성물 제조 단계에서 전통적인 배치 반응기 공정은 선택성 저하, 규모 확장에 따른 영향 증가, 긴 반응 시간 등의 문제점을 안고 있습니다. 또한 일부 반응 경로는 엄격한 운영 안전 요건을 요구합니다.

넓은 비표면적, 고효율 열 및 물질 전달 성능, 정밀한 공급 제어를 특징으로 하는 마이크로채널 연속 흐름 기술은 이러한 반응을 최적화하기 위한 새로운 공정 전략을 제공합니다.

I. 입체선택성 제어: 다파글리플로진 합성 과정의 어려움

기존의 합성 경로에서는 일반적으로 2-클로로-5-(1-메톡시-D-글루코피라노스-1-일)-4'-에톡시디페닐메탄을 출발 물질로 사용하여 조제 다파글리플로진을 제조합니다. 루이스산(예: 삼불화붕소 디에틸 에테르) 촉매 하에 아노머 탄소의 메톡시기를 트리에틸실란으로 환원시킵니다.

이 반응은 β- 형태의 생성물을 주 생성물로 생성하고, α- 이성질체는 부산물로 생성됩니다. 기존의 배치 공정에서, 삼불화붕소 디에틸 에테르화물을 점적 첨가하든 반응물을 삼불화붕소 디에틸 에테르화물에 직접 투입하든, 다음과 같은 사항들을 고려해야 합니다.

• 규모 확대 효과 배치 반응기는 물질 및 열 전달 효율이 제한적입니다. 생산 규모를 확대할 경우 반응열을 신속하게 제거할 수 없어 국부적인 과열이 발생하고, 이로 인해 부반응이 유발되어 이성질체 비율이 증가하고 제품 순도가 저하될 수 있습니다.
• 반응 재현성 측면에서, 점적 첨가 공정은 인적 요인 및 작업 조건의 영향을 크게 받기 때문에 배치 간 일관된 품질을 보장하기 어렵습니다.
• 긴 반응 시간 기존 공정은 일반적으로 반응을 수 시간 이상 동안 저온(예: -10 ° C ~ 0 ° C)에서 진행해야 합니다. 예를 들어, 특허 CN104478839A에 개시된 반응 시간은 8시간입니다.
• 다파글리플로진의 합성 경로는 그리냐르 시약 준비, 부틸리튬과의 저온 반응, 삼불화붕소 디에틸 에테르화물 사용을 포함하므로 장비 조건, 운영 제어 및 위험 관리에 엄격한 요구 사항이 적용됩니다 .

II. 마이크로채널 연속 흐름: 반응 조건의 정밀 제어

상기 공정상의 문제점을 해결하기 위해, 마이크로채널 연속 흐름 방식은 반응기의 넓은 비표면적과 높은 효율의 열 및 물질 전달 성능을 활용하여 배치 반응을 연속 흐름 공정으로 전환함으로써 반응 온도, 공급 비율 및 체류 시간 제어를 용이하게 합니다.

본 방법의 반응 경로는 다음과 같습니다. 2-클로로-5-(1-메톡시-D-글루코피라노스-1-일)-4'-에톡시디페닐메탄을 출발 물질로 사용하여 마이크로채널 반응기에서 액체-액체 2상 환원 반응을 수행합니다. 주요 조작 단계는 다음과 같습니다.

1. 출발 물질 용액을 준비합니다. 출발 물질의 아세토니트릴 용액에 환원제(트리에틸실란 및/또는 트리이소프로필실란)를 혼합한 후, 이 혼합물을 첫 번째 저장 탱크에 넣습니다.

2. 촉매 용액을 준비합니다. 루이스 산 촉매인 삼불화붕소 디에틸 에테르산염을 아세토니트릴에 용해시켜 두 번째 저장 탱크에 넣습니다.

3. 연속 공급. 정확한 몰비(출발 물질 : 환원제 : 촉매 = 1 : 3 – 5 : 3 – 5)로 계량 펌프를 통해 두 흐름을 동시에 마이크로채널 반응기로 주입합니다.

4. 저온 반응. 반응 온도는 -20°C ~ 0°C, 바람직하게는 -15°C ~ -5°C로 조절되며 , 체류 시간 은 0.5 분 ~ 10 분 , 바람직하게는 0.5분 ~ 5분으로 매우 짧다.

III. 배치 반응기 vs. 마이크로채널 연속 흐름: 공정 차이 비교

공정 개발 관점에서 볼 때, 마이크로채널 연속 흐름 공정은 반응 시간 단축 이상의 이점을 제공합니다. 위의 예에서, 조 다파글리플로진의 순도는 93.7%에 달했는데, 이는 반응 온도, 공급 비율 및 체류 시간을 정밀하게 제어함으로써 효율과 선택성을 동시에 향상시킬 수 있음을 보여줍니다.

연속 흐름 공정이 실험실 테스트에서 파일럿 테스트 및 산업 생산으로 나아가기 위해서는 반응기 구성, 유량 범위, 열 교환 용량, 재료 호환성, 자동 제어 및 후처리 공정과의 통합을 포함한 여러 요소를 고려해야 합니다. 실험 단계에서 결정된 온도, 공급 비율 및 체류 시간 또한 규모 확대 과정에서 검증 및 조정이 필요합니다.

Shenshi MicroSmart는 컨설팅 및 평가, 실험실 규모 공정 개발, 산업 설계, 스키드 장착형 장비 제작, 산업 시운전 등 연속 흐름 분야에서 전 공정의 EPC 서비스를 제공합니다. 또한 주요 공정 변수 분석, 유동 저항 및 열 전달 계산, 마이크로채널 반응기 선정 등 연속 흐름 공정 개발과 관련된 다양한 부가 서비스도 제공합니다.